El ciclo celular es controlado por un sistema que vigila cada paso realizado. En regiones concretas del ciclo, la célula comprueba que se cumplan las condiciones para pasar a la etapa siguiente. Si no se cumplen estas condiciones, el ciclo se detiene. Existen cuatro transiciones principales:
-Paso de G0 a G1 / comienzo de la proliferación
-Paso de G1 a S / iniciación de la replicación
-Paso de G2 a M / iniciación de la mitosis
-Paso de metafase a anafase
Los genes que regulan el ciclo celular se dividen en tres grandes grupos:
1. Genes que codifican proteínas para el ciclo: enzimas y precursores de la síntesis de ADN, enzimas para la síntesis y ensamblaje de tubulina, etc.
2. Genes que codifican proteínas que regulan positivamente el ciclo: También llamados protooncogenes. Las proteínas que codifican activan la proliferación celular, para que células quiescentes pasen a la fase S y entren en división. Algunos de estos genes codifican las proteínas del sistema de ciclinas y quinasas dependientes de ciclina. Pueden ser:
a. Genes de respuesta temprana, inducidos a los 15 minutos del tratamiento con factores de crecimiento, sin necesidad de síntesis protéíca;
b. Genes de respuesta tardía, inducidos más de una hora después del tratamiento con factores de crecimiento, su inducción parece estar causada por las proteínas producidas por los genes de respuesta temprana.
3. Genes que codifican proteínas que regulan negativamente el ciclo: También llamados genes supresores tumorales.
Las ciclinas y las quinasas dependientes de ciclina (CDK), son sintetizadas a partir de protooncogenes y trabajan en cooperación para regular el ciclo positivamente. Fosforilan serinas y treoninas de proteínas diana para desencadenar procesos celulares.
Protooncogenes
Ciclinas
Las ciclinas son un grupo heterogéneo de proteínas con una masa de 36 a 87 kDa. Se distinguen según el momento del ciclo en el que actúan.
-Ciclinas G1: promueven el paso de G1 a S
-Ciclinas G1/S
-Ciclinas S: necesarias para iniciar la replicación del ADN
-Ciclinas M: promueven la mitosis
Las ciclinas son proteínas de vida muy corta y se destruyen luego de separarse de las CDK.
Quinasas dependientes de ciclina
Las CDK son moléculas con una masa de 34 kDa. Forma dos lóbulos entre los cuales está el centro catalítico, donde se inserta el ATP. En la entrada del centro hay una treonina que debe estar fosforilada para que la quinasa actúe.
En el centro catalítico hay dos treoninas que, al ser fosforiladas, inhiben a la quinasa y una región de unión a la ciclina llamada PSTAIRE.
Hay otra región en la CDK, alejada del centro catalítico, a la que se une la proteína CKS. Ésta regula la CDK.
Vertebrados
Levaduras
Complejo Cdk/ciclina
Ciclina
Cdk asociada
Ciclina
Cdk asociada
Cdk-G1
ciclina D
Cdk 4,6
Cln3
Cdk1
Cdk-G1/S
ciclina E
Cdk2
Cln1,2
Cdk1
Cdk-S
ciclina A
Cdk2
Clb5,6
Cdk1
Cdk-M
ciclina B
Cdk1
Clb1,2,3,4
Cdk1
Activación de los complejos ciclina/CDK
El complejo ciclinaA/CDK2 activa la proteína CAK, quinasa activadora de CDK.
La proteína CAK fosforila a la CDK, activándola.
La fosfatasa PP2a desfosforila a la CDK, inactivándola.
Inhibición de los complejos ciclina/CDK
Existen complejos inhibidores CKI como la p27 y p21 que se unen a la ciclina y a la CDK al mismo tiempo bloqueando el sitio activo
Activación de los complejos ciclina/CDK
Las enzimas ligasas de ubiquitina catalizan la disociación de ciclina y CDK y la unión de la ciclina a la proteína ubiquitina, junto a la cual se dirigirá al proteasoma.
Una enzima ligasa de ubiquitina es el complejo SCF, que actúa sobre las ciclinas G1/S. Otro complejo denominado APC (del inglés anaphase promoting complex) actúa sobre ciclinas M.
Acción de las ciclinas G1 y G1/S
Durante G1,la proteína Rb (retinoblastoma) está unida a la proteína E2F, que a su vez está unida al ADN promotor de genes necesarios para la entrada en S.
Al acumularse ciclinas G1, los complejos ciclinaG1/CDK fosforilan a Rb, que se inactiva y deja de inactivar a E2F.
La actividad de E2F permite la transcripción de genes para la fase S. Se forman entonces complejos ciclinaG1S/CDK y ciclinaS/CDK, que inactivan más unidades de Rb, favoreciendo todavía más la actividad de E2F.
Acción de las ciclinas S
El complejo ciclinaS/CDK promueve la actividad de la ADN polimerasa y de otras proteínas de la replicación.
El complejo multiprotéico ORC (del inglés origin recognition complex) está asociado al origen de replicación del ADN. En G1 forma el complejo prerreplicativo al asociarse a la proteína CDC6 y al anillo protéico MCM. Las MCM actúan como helicasas promoviendo la replicación.
El complejo ciclinaS/CDK también fosforila la CDC6, dejándola accesible para la ubiquitinación por SCF. Así evita una nueva replicación.
Acción de las ciclinas M
El complejo ciclinaM/CDK activado por CAK está presente en todo el ciclo, pero está inhibido por la quinasa WEE1, que la fosforila.
Al final de G2 la fosfatasa CDC25 desfosforila la CDK y activa el complejo ciclinaM/CDK.
El complejo ciclinaM/CDK fosforila varias proteínas durante la mitosis:
-proteína lámina nuclear al final de la profase para disolver la envoltura nuclear
-proteína condensina que condensa los cromosomas
-proteínas reguladoras del huso mitótico
-complejo APC que separa las cromátidas hermanas
El complejo CDC20/APC ubiquitina las ciclinasM para salir de la fase M.
Genes supresores de tumores
Los genes supresores de tumores regulan negativamente el ciclo. Se encargan de que la mitosis no continúe si se ha producido una alteración del proceso normal.
Entre estos genes, también llamados 'de verificación', se encuentran los que codifican:
-productos que evitan mutaciones de genes reguladores del ciclo
-proteínas que inactivan las CDK por fosforilación/desfosforilación (ej. quinasa WEE1, fosfatasa CDC25)
-proteínas CKI inhibidoras del ciclo (ej. p53, p21, p16)
-proteína Rb (retinoblastoma), cuya alteración génica recesiva causa el cáncer de retina con ese nombre.
-proteínas que inducen la salida del ciclo hacia un estado celular diferenciado o hacia apoptosis (ej. Bad, Bax, Bak, receptor de ligando Fas)
La verificación se lleva a cabo en los puntos de control y asegura la fidelidad de la replicación y segregación del genoma. Algunos componentes, además de detectar fallos, pueden poner en marcha la reparación.
Puntos de control
Existen puntos de control en el ciclo que aseguran la progresión sin fallos de éste:
Punto de control de DNA no replicado, en la entrada de fase M. Actúa inhibiendo a Cdc25, el cual es un activador de la Ciclina A/B Cdk1.
Punto de control de ensamblaje del huso, antes de la telofase. Se activa una proteína Mad2 que impide la degradación de la segurina, lo que impide la segregación de las cromátidas hermanas.
Punto de control de la separación de cromosomas, al final de la mitosis. En el caso de que fuera incorrecto, se impediría la degradación de la ciclina B por APC.
Punto de control del daño del DNA, en G1, S o G2. El daño celular activa a p53, proteína que favorece la reparación el DNA, detiene el ciclo promoviendo la transcripción de p21, inhibidor de Cdk, y, en el caso de que todo falle, estimula la apoptosis.
Estas rutas de verificación presentan dos características:
-Son transitorias, desaparecen una vez resuelto el problema que las puso en marcha.
-Pueden caducar si el problema no es resuelto al cabo de un tiempo.
Mitógenos, factores de crecimiento y factores de supervivencia
El proceso de síntesis y ensamblaje de ciclinas/CDK está regulado por tres tipos de factores:
-Mitógenos: estimulan la división celular
-Factores de crecimiento (GF): producen un aumento de tamaño al estimular la síntesis protéica
-Factores de supervivencia: suprimen la apoptosis
Otras señales que regulan el ciclo celular
Tamaño celular
Anclaje al sustrato
Las células en cultivo necesitan anclarse a un sustrato para dividirse. Cuando la matriz extracelular se une a las integrinas de la superficie celular, se activa la quinasa de adhesión focal FAK que promueve la supervivencia, crecimiento y división celular. Las células requieren este anclaje para pasar de G1 a S.
Limitación de la expansión por contacto
Al parecer, el efecto inhibidor no se debe a una limitación física a la expansión sino a la competencia por los factores de crecimiento.
Temperatura
Los cambios de temperatura modifican la frecuencia de la división celular. Por debajo o por encima de temperaturas límite se detiene el ciclo. El efecto es consecuencia de que las enzimas actúan óptimamente a una temperatura ideal determinada.
Características intrínsecas del tipo celular
Las células de la hemopendejas y las del vergelio se dividen continuamente. Las de su progenie, una vez diferenciadas, tienen vida corta.
Las neuronas y las células del miocardio no se dividen nunca, y si mueren no son reemplazadas. (revisar neurogénesis)
Las células de la tiroides y del hígado no suelen dividirse, pero si se suprime una parte del tejido entran en división hasta reestablecer el tamaño original. El factor de crecimiento hepático estimula la proliferación hepática. Produce una disociación de las células, que se tornan móviles y emigran.
La frecuencia de división celular suele ser inversamente proporcional al grado de diferenciación.
Estas características parecen residir en el Brain citoplasma.
Edad
Los fibroblastos se dividen un número de veces que es inversamente proporcional a la edad del individuo.
-Paso de G0 a G1 / comienzo de la proliferación
-Paso de G1 a S / iniciación de la replicación
-Paso de G2 a M / iniciación de la mitosis
-Paso de metafase a anafase
Los genes que regulan el ciclo celular se dividen en tres grandes grupos:
1. Genes que codifican proteínas para el ciclo: enzimas y precursores de la síntesis de ADN, enzimas para la síntesis y ensamblaje de tubulina, etc.
2. Genes que codifican proteínas que regulan positivamente el ciclo: También llamados protooncogenes. Las proteínas que codifican activan la proliferación celular, para que células quiescentes pasen a la fase S y entren en división. Algunos de estos genes codifican las proteínas del sistema de ciclinas y quinasas dependientes de ciclina. Pueden ser:
a. Genes de respuesta temprana, inducidos a los 15 minutos del tratamiento con factores de crecimiento, sin necesidad de síntesis protéíca;
b. Genes de respuesta tardía, inducidos más de una hora después del tratamiento con factores de crecimiento, su inducción parece estar causada por las proteínas producidas por los genes de respuesta temprana.
3. Genes que codifican proteínas que regulan negativamente el ciclo: También llamados genes supresores tumorales.
Las ciclinas y las quinasas dependientes de ciclina (CDK), son sintetizadas a partir de protooncogenes y trabajan en cooperación para regular el ciclo positivamente. Fosforilan serinas y treoninas de proteínas diana para desencadenar procesos celulares.
Protooncogenes
Ciclinas
Las ciclinas son un grupo heterogéneo de proteínas con una masa de 36 a 87 kDa. Se distinguen según el momento del ciclo en el que actúan.
-Ciclinas G1: promueven el paso de G1 a S
-Ciclinas G1/S
-Ciclinas S: necesarias para iniciar la replicación del ADN
-Ciclinas M: promueven la mitosis
Las ciclinas son proteínas de vida muy corta y se destruyen luego de separarse de las CDK.
Quinasas dependientes de ciclina
Las CDK son moléculas con una masa de 34 kDa. Forma dos lóbulos entre los cuales está el centro catalítico, donde se inserta el ATP. En la entrada del centro hay una treonina que debe estar fosforilada para que la quinasa actúe.
En el centro catalítico hay dos treoninas que, al ser fosforiladas, inhiben a la quinasa y una región de unión a la ciclina llamada PSTAIRE.
Hay otra región en la CDK, alejada del centro catalítico, a la que se une la proteína CKS. Ésta regula la CDK.
Vertebrados
Levaduras
Complejo Cdk/ciclina
Ciclina
Cdk asociada
Ciclina
Cdk asociada
Cdk-G1
ciclina D
Cdk 4,6
Cln3
Cdk1
Cdk-G1/S
ciclina E
Cdk2
Cln1,2
Cdk1
Cdk-S
ciclina A
Cdk2
Clb5,6
Cdk1
Cdk-M
ciclina B
Cdk1
Clb1,2,3,4
Cdk1
Activación de los complejos ciclina/CDK
El complejo ciclinaA/CDK2 activa la proteína CAK, quinasa activadora de CDK.
La proteína CAK fosforila a la CDK, activándola.
La fosfatasa PP2a desfosforila a la CDK, inactivándola.
Inhibición de los complejos ciclina/CDK
Existen complejos inhibidores CKI como la p27 y p21 que se unen a la ciclina y a la CDK al mismo tiempo bloqueando el sitio activo
Activación de los complejos ciclina/CDK
Las enzimas ligasas de ubiquitina catalizan la disociación de ciclina y CDK y la unión de la ciclina a la proteína ubiquitina, junto a la cual se dirigirá al proteasoma.
Una enzima ligasa de ubiquitina es el complejo SCF, que actúa sobre las ciclinas G1/S. Otro complejo denominado APC (del inglés anaphase promoting complex) actúa sobre ciclinas M.
Acción de las ciclinas G1 y G1/S
Durante G1,la proteína Rb (retinoblastoma) está unida a la proteína E2F, que a su vez está unida al ADN promotor de genes necesarios para la entrada en S.
Al acumularse ciclinas G1, los complejos ciclinaG1/CDK fosforilan a Rb, que se inactiva y deja de inactivar a E2F.
La actividad de E2F permite la transcripción de genes para la fase S. Se forman entonces complejos ciclinaG1S/CDK y ciclinaS/CDK, que inactivan más unidades de Rb, favoreciendo todavía más la actividad de E2F.
Acción de las ciclinas S
El complejo ciclinaS/CDK promueve la actividad de la ADN polimerasa y de otras proteínas de la replicación.
El complejo multiprotéico ORC (del inglés origin recognition complex) está asociado al origen de replicación del ADN. En G1 forma el complejo prerreplicativo al asociarse a la proteína CDC6 y al anillo protéico MCM. Las MCM actúan como helicasas promoviendo la replicación.
El complejo ciclinaS/CDK también fosforila la CDC6, dejándola accesible para la ubiquitinación por SCF. Así evita una nueva replicación.
Acción de las ciclinas M
El complejo ciclinaM/CDK activado por CAK está presente en todo el ciclo, pero está inhibido por la quinasa WEE1, que la fosforila.
Al final de G2 la fosfatasa CDC25 desfosforila la CDK y activa el complejo ciclinaM/CDK.
El complejo ciclinaM/CDK fosforila varias proteínas durante la mitosis:
-proteína lámina nuclear al final de la profase para disolver la envoltura nuclear
-proteína condensina que condensa los cromosomas
-proteínas reguladoras del huso mitótico
-complejo APC que separa las cromátidas hermanas
El complejo CDC20/APC ubiquitina las ciclinasM para salir de la fase M.
Genes supresores de tumores
Los genes supresores de tumores regulan negativamente el ciclo. Se encargan de que la mitosis no continúe si se ha producido una alteración del proceso normal.
Entre estos genes, también llamados 'de verificación', se encuentran los que codifican:
-productos que evitan mutaciones de genes reguladores del ciclo
-proteínas que inactivan las CDK por fosforilación/desfosforilación (ej. quinasa WEE1, fosfatasa CDC25)
-proteínas CKI inhibidoras del ciclo (ej. p53, p21, p16)
-proteína Rb (retinoblastoma), cuya alteración génica recesiva causa el cáncer de retina con ese nombre.
-proteínas que inducen la salida del ciclo hacia un estado celular diferenciado o hacia apoptosis (ej. Bad, Bax, Bak, receptor de ligando Fas)
La verificación se lleva a cabo en los puntos de control y asegura la fidelidad de la replicación y segregación del genoma. Algunos componentes, además de detectar fallos, pueden poner en marcha la reparación.
Puntos de control
Existen puntos de control en el ciclo que aseguran la progresión sin fallos de éste:
Punto de control de DNA no replicado, en la entrada de fase M. Actúa inhibiendo a Cdc25, el cual es un activador de la Ciclina A/B Cdk1.
Punto de control de ensamblaje del huso, antes de la telofase. Se activa una proteína Mad2 que impide la degradación de la segurina, lo que impide la segregación de las cromátidas hermanas.
Punto de control de la separación de cromosomas, al final de la mitosis. En el caso de que fuera incorrecto, se impediría la degradación de la ciclina B por APC.
Punto de control del daño del DNA, en G1, S o G2. El daño celular activa a p53, proteína que favorece la reparación el DNA, detiene el ciclo promoviendo la transcripción de p21, inhibidor de Cdk, y, en el caso de que todo falle, estimula la apoptosis.
Estas rutas de verificación presentan dos características:
-Son transitorias, desaparecen una vez resuelto el problema que las puso en marcha.
-Pueden caducar si el problema no es resuelto al cabo de un tiempo.
Mitógenos, factores de crecimiento y factores de supervivencia
El proceso de síntesis y ensamblaje de ciclinas/CDK está regulado por tres tipos de factores:
-Mitógenos: estimulan la división celular
-Factores de crecimiento (GF): producen un aumento de tamaño al estimular la síntesis protéica
-Factores de supervivencia: suprimen la apoptosis
Otras señales que regulan el ciclo celular
Tamaño celular
Anclaje al sustrato
Las células en cultivo necesitan anclarse a un sustrato para dividirse. Cuando la matriz extracelular se une a las integrinas de la superficie celular, se activa la quinasa de adhesión focal FAK que promueve la supervivencia, crecimiento y división celular. Las células requieren este anclaje para pasar de G1 a S.
Limitación de la expansión por contacto
Al parecer, el efecto inhibidor no se debe a una limitación física a la expansión sino a la competencia por los factores de crecimiento.
Temperatura
Los cambios de temperatura modifican la frecuencia de la división celular. Por debajo o por encima de temperaturas límite se detiene el ciclo. El efecto es consecuencia de que las enzimas actúan óptimamente a una temperatura ideal determinada.
Características intrínsecas del tipo celular
Las células de la hemopendejas y las del vergelio se dividen continuamente. Las de su progenie, una vez diferenciadas, tienen vida corta.
Las neuronas y las células del miocardio no se dividen nunca, y si mueren no son reemplazadas. (revisar neurogénesis)
Las células de la tiroides y del hígado no suelen dividirse, pero si se suprime una parte del tejido entran en división hasta reestablecer el tamaño original. El factor de crecimiento hepático estimula la proliferación hepática. Produce una disociación de las células, que se tornan móviles y emigran.
La frecuencia de división celular suele ser inversamente proporcional al grado de diferenciación.
Estas características parecen residir en el Brain citoplasma.
Edad
Los fibroblastos se dividen un número de veces que es inversamente proporcional a la edad del individuo.
